AEEA{0}}Rhagolygon cais AEEA

Mae grŵp carboxyl terfynol y moleciwl yn ei wneud yn wan asidig (pKa ≈ 3.2) ac yn ïoneiddio'n llwyr i ïonau carbocsylaidd (- COO ⁻) ar pH ffisiolegol (7.4). Gellir defnyddio'r nodwedd hon i ddylunio mecanweithiau rhyddhau ADC sy'n ddibynnol ar pH, yn enwedig mewn micro-amgylchedd tiwmor a thargedu organynnau asidig mewngellol, gan ddangos rhagolygon addawol.
Egwyddor rhyddhau dibynnol ar pH: Mae gwerthoedd pH micro-amgylchedd tiwmor (pH 6.5-7.0) a lysosomau (pH 4.5-5.0) yn sylweddol is na rhai meinweoedd arferol (pH 7.4). Trwy ddefnyddio priodweddau ansefydlog bondiau cemegol penodol o dan amodau asidig, megis bondiau hydrazone, bondiau aldehyde, a bondiau ether finyl, gellir cyflawni rhyddhau wedi'i dargedu. Gall y grŵp carboxylate yn y moleciwl hwn wasanaethu fel rhan o "switsh sensitif pH": er enghraifft, trwy gysylltu grŵp carboxyl â moleciwl sy'n cynnwys amino trwy fond sensitif pH (fel cis aconitine), gellir hydrolyzed y bond hwn o dan amodau asidig i ryddhau cyffuriau. Fel arall, gall grwpiau carboxyl ffurfio cyfadeiladau cydlynu ag ïonau metel, sy'n daduno o dan amodau asidig.
Strategaeth ddylunio benodol: ① System synergaidd carboxyl hydrazone: Mae grŵp carboxyl y moleciwl yn cael ei actifadu a'i adweithio â cheton sy'n cynnwys cyffur (fel doxorubicin) i ffurfio bond hydrazone. Mae hanner oes hydrolysis bond hydrazone tua 1 awr ar pH 5.0, tra ei fod yn sefydlog ar pH 7.4. Mae'r bond ether yn y cysylltydd yn gwella hydrophilicity, gan ddatgelu'r bond hydrazone yn llawn i amgylcheddau asidig. ② Strategaeth hydrolysis asid chelation metel: Gan ddefnyddio gallu cydgysylltu grwpiau carboxyl â Fe ³ ⁺ neu Zn ² ⁺, mae rhwydwaith cydgysylltu polyphenol metel yn cael ei adeiladu. O dan amodau asidig, mae'r bond cydlynu yn cael ei dorri, gan ryddhau'r cyffur wedi'i amgáu. ③ Dileu hunan ymatebol PH: Cysylltwch grŵp amino'r moleciwl â chyffur PABC, ond mae bond ester amino PABC yn sefydlog o dan amodau asidig, felly mae'r strategaeth yn gofyn am gyflwyno grwpiau sensitif pH ychwanegol (fel anhydrid maleic dimethyl). Dangosodd arbrofion rhyddhau in vitro y gallai'r gyfradd rhyddhau gyrraedd 85% o fewn 24 awr ar pH 5.0, ac roedd yn is na 10% ar pH 7.4. Mae'r rhyddhad hwn sy'n ddibynnol ar pH yn arbennig o addas ar gyfer ADC wedi'i dargedu lysosomaidd a chyflenwi cyffuriau rhyng-raniadol tiwmor, a all wella detholedd tiwmor ymhellach.